為更好地應(yīng)用“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法” (通則1105)、品微生物限度檢查：控制菌檢查法” (通則1106)及“非無菌藥品微生物限度標準“ (通則1107),特制訂本指導(dǎo)原則。
非無菌藥品中污染的某些微生物可能導(dǎo)致藥物活性降低，甚至使藥品喪失療效，從商對患者健康造成潛在的危害。因此，在藥品生產(chǎn)、貯藏和流通各個環(huán)節(jié)中，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴格遵循GMP的指導(dǎo)原則，以降低產(chǎn)品受微生物污染程度。非無菌產(chǎn)品微生物計數(shù)法、控制菌檢查法及藥品微生物限度標準，可用于判斷非無菌制劑及原料、輔料等是否符合藥典的規(guī) 定也可用于指導(dǎo)制劑、原料、輔料等微生物質(zhì)量標準的制定及指導(dǎo)生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品微生物 質(zhì)量的監(jiān)控。本指導(dǎo)原則將對慣生物限度檢查方法和標準中的特定內(nèi)容及應(yīng)用做進一步的說明。
(1)非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查過程中，如使用表面活性劑、滅活劑及中和劑，在確定其能否適用于所檢樣品及其用量時，除應(yīng)證明該試劑對所檢樣品的處理有效外，還須確認該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出(即無毒性), 因此無毒性確認試驗的菌株不能僅局限于驗證試驗菌株，而應(yīng)當包括產(chǎn)品中可能污染的微生物。
(2)供試液制備方法、抑菌成分的消除方法，及需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)方法應(yīng)盡量選擇微生物計數(shù)方法中操作簡便、快速的方法， 同時，所選用的方法應(yīng)避免損傷供試品中污染的微生物。對于抑菌作用較強的供試品，在供試品溶液性狀允許的情況下，應(yīng)盡量選用薄膜過濾法進行試驗。
(3)對照培養(yǎng)基系指按培養(yǎng)基處方特別制備、質(zhì)量優(yōu)良的培養(yǎng)基，用于培養(yǎng)基適用性檢查，以保證藥品微生物檢驗用培養(yǎng)基的質(zhì)量。對照培養(yǎng)基由中國食品藥品檢定研究院研制及分發(fā)。
(4)進行微生物計數(shù)方法適用性試驗時，若因沒有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導(dǎo)致微生物回收的失敗，應(yīng)采用能使微生物生長的更高稀釋級供試液進行方法適用性試驗。此時更高稀釋級供試液的確認要從低稀釋級往高稀釋級地進行，高稀釋級供試液的選擇根據(jù)供試品應(yīng)符合的微生物限度標準和菌數(shù)報告規(guī)則而確定，如供試品應(yīng)符合的微生物限度標準是1g需氧菌總數(shù)不得過103cfu,那么高稀釋級是1: 10.
若采用允許的高稀釋級供試液進行方法適用性試驗，還存在1株或多株試驗菌的回收率達不到要求，那么應(yīng)選擇回收情況接近要求的方法進行供試品的檢測。如某種產(chǎn)品對某試驗菌有較強的抑菌性能，采用薄膜過濾法的回收率為40%,而采用培養(yǎng)基稀釋法的回收，率為30%,那么應(yīng)選擇薄膜過濾法進行該供試品的檢測。在此情況下，生產(chǎn)單位或研制單位應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性進行產(chǎn)品的風險評估， 以保證檢驗方法的可靠性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。
(5)控制菌檢查法沒有規(guī)定進一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病菌。確證的方法應(yīng)選擇已被認可的菌種鑒定方法，如細菌鑒定一般依據(jù)《伯杰系統(tǒng)細菌學(xué)手冊》。
(6)藥品微生物檢查過程中，如果藥典的微生物計數(shù)方法不能對微生物在規(guī)定限度標準的水平上進行有效地計數(shù)，那么應(yīng)選擇經(jīng)過驗證的且檢測限盡可能接近其微生物限度標準的方法對樣品進行檢測。
(7)用于手術(shù)、燒傷及嚴重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌檢查法要求。用于創(chuàng)傷程度難以判斷的局部給藥制劑，若沒有證據(jù)證明藥品不存在安全性風險，則應(yīng)符合無菌檢查法要求。
(8)藥品微生物限度標準中，藥用原料、輔料及中藥提取物僅規(guī)定檢查需氧菌總數(shù)、拿菌和酵母菌總數(shù)。因此，在制定其微生物限度標準時，應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物污染特性、用途、相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝及特性等因素制定，此外還需控制具有潛在危害的致病菌。
(9)對于《中國藥典》 (2015年版)制劑通則項下有微生物限度要求的制劑，微生物限度為必檢項目；對于只有原則性要求的制劑(如部分化學(xué)藥品的丸劑、口服片劑、膠囊劑、顆杜劑),應(yīng)對其被微生物污染的風險進行評估。在保證產(chǎn)品對患者安全的前提下，通過回顧性驗證或在線驗證積累的微生物污染數(shù)據(jù)表明每批均符合微生物限度標準的要求，那么可不進行批批檢驗，但必須保證每批終產(chǎn)品均符合微生物限度規(guī)定。上述固體制劑因制劑本身及工藝的原因?qū)е庐a(chǎn)品易受微生物污染，應(yīng)在品種項下列出微生物限度檢查項及微生物限度標準。
(10)制訂藥品的微生物限度標準時，除了依據(jù)“非無菌藥品微生物限度標準(通則1107) "外，還應(yīng)綜合考慮原料來源、性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件、給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素，提出合理安全的微生物限度標準，如特殊品種以小包裝單位規(guī)定限度標準。必要時，某些藥品為保證其療效、穩(wěn)定性及避免對患者的潛在危害，應(yīng)制定更嚴格的微生物限度標準，并在品種項下規(guī)定。
